徐海燕医生的科普号

精选肺癌脑膜转移

致命的肺癌脑膜转移，您了解吗？肺癌是我国发病率和死亡率最高的肿瘤之一，一般早期症状不明显，很多患者发现肺癌时，已经到了中晚期，这给肺癌的治疗带来很大困难。癌细胞是无孔不入、无恶不作的“大坏蛋”，除了转移到肺、肝、骨、脑等部分，还有3-5%的非小细胞国肺癌患者出现软脑膜转移。这一比例在EGFR突变阳性肺癌患者可达到9.4%，是危害极大、致死性的肿瘤并发症，预后较差，生存期大约在3-10个月。1.软脑膜在哪里,它是什么样子呢？首先认识一下软脑膜，软脑膜是颅内一个结构，人类的脑组织与核桃结构比较相似，里面白色为脑组织，外面棕色皮就是软脑膜，最外面的硬壳就是我们颅骨。软脑膜是直接覆盖在脑组织外面薄薄的一层“保鲜膜”。2. 脑膜转移那么可怕，有哪些症状吗？脑膜转移临床表现多种多样，缺乏特异性。好发于中老年，性别差异不明显，亚急性起病，临床进展快。主要表现为脑、颅神经、脊神经根受损三组症状，50%患者首发症状为脑部病变，12对颅神经均可受累，但以第Ⅱ～Ⅷ对颅神经受损最为常见。临床上有以下症状：1）头痛、呕吐、行走不稳、精神障碍有些患者头痛，仅仅表现为头部发麻、隐痛，有些患者头痛表现为剧烈跳痛，疼痛难忍，应用止痛药物也控制欠佳。有些患者呕吐有时表现为剧烈、喷射性呕吐，有些患者走路跑偏、行动不听使唤，还有些患者出现性格改变、精神异常，这种症状多由颅高压、脑积水引起的。2）畏光、复视、面部麻木、听力下降、咀嚼功能异常、味觉改变、口齿不清，少数出现癫痫，记忆丧失。3）下肢无力感觉异常、脖子僵硬表现为不能低头、仰头及左右转头以及大小便功能障碍。出现上述症状，不要拖延，应及时就诊，寻找有经验的临床医生协助诊断，适时给予恰当的治疗，脑膜转移的生存时间可以不断超越。3. 哪些检查帮助脑膜转移诊断呢？1）脑脊液细胞学脑脊液细胞学检查对确诊本病至关重要，脑脊液细胞学找到癌细胞是诊断脑膜癌病的金标准，癌细胞数的多少与病期早晚有关，疾病早期阳性率低。但细胞学检查并非首次都能发现肿瘤细胞。首次进行脑脊液细胞学检查，阳性率为50%，重复两次阳性率可达80%，3次以上的检查无益于提高阳性率。即使多次查脑脊液，仍有5%的患者脑脊液细胞学为阴性，所以必须要结合临床和脑MRI检查诊断。脑脊液采取方法是腰椎穿刺，一听穿刺，可能有些患者觉得很可怕。只要在操作过程中能够配合医生，多数患者能耐受，做完后无特殊不适。腰椎穿刺可以一举两得，第一脑脊液可以做细胞学检查，找到肿瘤细胞就得到确诊。第二，脑脊液还可以行基因检测，明确脑膜转移患者有无基因突变，协助找到合适靶向药物。2）脑脊液常规及生化脑脊液压力升高程度不等，常规生化少数正常、多数异常。脑脊液蛋白含量轻中度升高，氯化物及葡萄糖多降低。3)脑增强MRI：脑核磁检查是脑膜转移的首选影像学方法，其敏感性与脑脊液细胞学相似，但特异性低。主要表现为硬脑膜-蛛网膜广泛强化,大脑镰和小脑幕常明显强化,在脑膜表面、蛛网膜下腔或室管膜下可见到结节样强化；小部分表现为软脑膜-蛛网膜下腔强化；脑沟脑回消失、侧脑室增大、交通性脑积水。脑积水是脑膜转移的重要间接证据，脑沟强化、结节性改变是本病的特征性变化。值得注意的是约1/3患者脑膜无任何强化，MRI检查尚有10%的假阳性率。4.临床医生是如何诊断脑膜转移?目前脑膜转移的诊断主要依靠临床表现、脑脊液细胞学和影像学检查。凡有肺癌病史，特别是由驱动基因阳性的肺癌患者，出现中枢神经系统症状、脑神经和(或)脊神经受损症状，应首先考虑本病可能。(1)有明确的肺癌病史。(2)临床上有新近出现的神经系统症状和体征。(3)典型的MRI影像学表现。(4)脑脊液细胞学检查阳性。凡具备1、2项加上3或4项即可确诊。5．脑膜转移该如何治疗呢？目前脑膜转移的治疗效果尚不理想，无统一指导原则，由于发病时患者临床表现差异性较大，采取个体化治疗的方法。脑膜转移治疗的基本原则是以控制症状，延缓肿瘤生长为目的。传统的治疗手段包括放射治疗、鞘内化疗、靶向治疗、全身化疗和手术。一般认为，患者一般情况好、肿瘤负荷小，治疗效果好。早期识别干预与姑息放化疗可延缓患者神经功能恶化,提高生活质量。1)放疗的目的：放疗可使神经功能障碍暂时稳定，对于缓解症状、缩小肿块、解除脑脊液循环梗阻有帮助。2)鞘注化疗：鞘注化疗是脑膜转移最常用的治疗方法之一，化疗药注射到鞘内直接杀灭肿瘤细胞沉积在脑膜所形成的病灶及漂流在脑脊液中的肿瘤细胞。鞘内化疗对于症状控制作用明显，很多患者进行1-2次治疗，症状就得到明显缓解。常用鞘注化疗药有甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。目前我们临床实践是每周鞘注1次，连续4次，然后每月一次，连续4次治疗策略。可以观察到患者中枢神经症状控制效果明显、生活质量明显改善，同时从脑脊液常规、生化以及脑脊液细胞学也得到印证，甚至有些患者脑脊液肿瘤细胞得到清除。3)全身化疗：大部分脑膜转移患者能从化疗中获益。原因为软脑膜转移破坏了血脑屏障，部分化疗药可渗透到大脑。能通过血脑屏障的化疗药物并不多（培美曲塞、替莫唑胺），需要在医生指导下进行治疗。4)靶向治疗：目前EGFR突变患者应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)初始治疗成功,其中1/3会发生中枢神经系统转移, 一部分为软脑膜转移。奥希替尼是不可逆的第三代EGFR-TKI，对EGFR敏感突变和T890M耐药的患者均有良好的作用，是入脑较强的靶向药物，根据BLOOM研究结果，经过多线治疗失败的患者，奥希替尼可改善患者软脑膜转移的临床症状，可以有效提高生存质量，且不良反应发生率低，患者耐受良好，奥希替尼能够坚守最后的防线，是治疗软脑膜转移较好的治疗方式。第一代EGFR-TKI对脑膜转移也有作用，2006年报道37例肺癌脑膜转移患者每日口服吉非替尼250mg，60%达疾病稳定,中位生存期106天,1例超过1年。2013年一项研究报道25例非小细胞肺癌脑膜转移患者每日口服厄洛替尼150mg，缓解率优于吉非替尼(64.3%vs9.1%)。另有研究显示，大剂量厄洛替尼（每周1000~1500mg）对EGFR肺腺癌脑膜转移者有效，综合治疗后生存期达14个月。贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体，可特异性的与VEGF结合，抑制血管内皮生物活性，减少新生血管形成，从而抑制肿瘤生长。新近研究显示贝伐单抗在治疗脑转移瘤方面效果显著，尤其适合伴有颅内转移的脑膜转移的患者。5)手术治疗常用方法：侧脑室-腹腔分流术，腰大池引流术。需要神经外科医生详细评估病情决定开展手术的必要性及可行性。脑膜转移毫无疑问是极为凶险的，需要根据患者自身情况，多学科协作的综合治疗在适合时机及时介入，尽量延长每个个体的生存期，保证患者生活质量。